S druge strane imunosnog ciklusa

Istraživači iz tvrtke Roche predvodnici su u imunobiologiji i personaliziranom liječenju raka

Znanstvena je zajednica uvelike napredovala u razumijevanju i liječenju raka, a stope preživljenja za mnoge su se bolesti znatno poboljšale. Naše se znanje o tumorima i njihovoj interakciji s imunosnim sustavom cijelo vrijeme produbljuje, ali što više saznajemo, to više pitanja imamo. To je izazov s kojim se suočavaju svi istraživači koji se bave liječenjem raka, uključujući one u tvrtki Roche.

Imunosni sustav pomaže nam zaštititi se od infekcija i omogućuje nam da budemo zdravi. Znanstvenici istražuju načine na koji se imunosni sustav može poboljšati kako bi se borio protiv raka i infekcija. Također, šire svoje razumijevanje imunologije raka kako bi se mogli usmjeriti na nove i inovativne ciljeve. „Naš je zadatak u tvrtki Roche pronaći načine na koje nećemo samo pomoći imunosnom sustavu da se bori protiv infekcija nego ga i poboljšati tako da se može boriti i protiv raka”, objašnjava potpredsjednik Odjela za imunologiju raka u tvrtki Roche dr. sc. Ira Mellman. „Naše istraživanje omogućilo nam je razumijevanje i prigodu da upravo to učinimo.” Novija istraživanja imunoterapije protiv raka i ljudske imunobiologije dovela su timove za istraživanje i razvoj tvrtke Roche do dva inovativnih pristupa liječenju raka.

„Jedan od tih uzbudljivih pristupa je sposobnost da razumijemo na koji način možemo najbolje podijeliti sve vrste raka u ljudi na samo tri imunosna profila”, rekao je dr. Ira Mellman. Vjeruje se da će s razumijevanjem imunosnog profila biti moguća velika specifičnost svakog pristupa liječenju. „Drugi je pristup imunosni ciklus raka, okvir za rad koji smo osmislili dr. Daniel Chen i ja, a s pomoću kojega opisujemo interakciju tumora s ljudskim imunosnim sustavom.”

Predstavljamo imunofenotipove

Znanstvenici iz tvrtke Roche vjeruju da se sve vrste raka u ljudi mogu svrstati u tri imunoprofila, ovisno o njihovu imunosnom statusu – koji se nazivaju imunofenotipovima. Ti imunoprofili nazivaju se „imunosne pustinje”, „imunosni isključeni tumori” i „upaljeni tumori”.

„Kad razmišljamo o tim fenotipovima, mislimo na vojsku imunostanica poznatu i kao T-stanice”, rekao je dr. Mellman.1

Imunosne pustinje

Imunosna pustinja je točno takva kako zvuči. Tumor postoji, ali nije prisutna vojska T-stanica koja bi ga napala. Imunosni odgovor na tumor uopće nije prisutan.

Imunosno isključeni tumori

Zamislite vojsku T-stanica koja je spremna napasti, ali ne može se popeti preko zida niti prijeći jarak oko dvorca kako bi učinkovito napala tumor. To znači da postoji imunosni odgovor, ali T-stanice ne mogu prodrijeti u unutrašnjost dvorca u kojem se nalazi tumor, poznatu kao mikrookoliš tumora.

Upaljeni tumori

Kad je tumor upaljen, ima vojsku T-stanica koja je naoružana i spremna napasti rak iz unutrašnjosti dvorca. Iako postoji aktivan imunosni odgovor koji je vidljiv unutar tumora, ipak mogu biti prisutni inhibitorni čimbenici koji sprječavaju taj aktivni imunosni odgovor da uistinu uništi sve stanice raka. To se može vidjeti u vrsta raka kao što su melanom, rak pluća i rak mjehura.

   

Poznavanje spomenutih triju imunofenotipova omogućuje nam primjenu različitih načina za liječenje kojima možemo ciljati pojedinačnu imunobiologiju, omogućujući time pojedincu najbolje izglede za odgovor na specifično liječenje.

„Sada razumijemo da koristeći se tim važnim informacijama, zajedno s drugim pristupom personaliziranju liječenja, možemo još bolje ciljati specifičnu imunobiologiju. To činimo razumijevanjem i ciljanjem sedam koraka koje nazivamo imunosnim ciklusom raka.“
Dr. Mellman

Imunosni ciklus raka

Imunosni ciklus raka je okvir s pomoću kojeg opisujemo interakciju tumora s ljudskim imunosnim sustavom. Svaki od sedam koraka tog ciklusa može se svrstati u jedan od triju imunofenotipova, kao što prikazuje donja ilustracija. Okvir tog ciklusa osmislili su i izradili dr. Dan Chen i dr. Ira Mellman, a prvi je put objavljen u pivotalnom članku u časopisu Immunity 2013. godine.2

Detaljniji pregled koraka u ciklusu

1. korak: Oslobađanje antigena

Ciklus počinje oslobađanjem antigena. To je proces u kojem stanice raka umiru te oslobađaju antigene. Antigeni su zapravo proteinski dijelovi odumrlih stanica raka.

2. korak: Prezentiranje antigena

Sljedeći korak tog procesa je prezentiranje antigena. U tom koraku stanice za prezentiranje antigena mogu uhvatiti proteinske dijelove (antigene) te ih zatim prenijeti do lokalnih drenažnih limfnih čvorova. Primjer stanice za prezentiranje antigena je dendritična stanica.

3. korak: Priprema i aktivacija

U trećemu koraku stanice za prezentiranje antigena mogu prezentirati proteinske dijelove (antigene) T-stanicama, koje su prisutne zbog obližnjih stanica raka. Važno je reći da se ta serija događa samo kada imunosni sustav funkcionira pravilno i sposoban je boriti se protiv raka.

   

Primjer tog koraka u praksi je put OX40, koji je jedan od oblika interakcije imunosnog sustava s rakom. U ovom primjeru molekula OX40 veže se na receptore OX40 na T-stanicama (priprema), a nakon toga tumor potiče T-stanice.

Vjeruje se da se stimulacijom puta OX40 povećava antitumorski učinak koji OX40 ima na mikrookoliš tumora.

4. korak: Promet T-stanica

Nakon aktivacije T-stanica u trećem koraku, one ulaze u krvotok i putuju tijelom tražeći stanice tumora.

5. korak: Infiltracija T-stanica

Nakon što T-stanice stignu na lokaciju na kojoj su prisutne stanice tumora, njihov je zadatak infiltrirati tumor. Infiltracija tumora znači da izlaze iz krvne žile i ulaze u mikrookoliš tumora. T-stanice zapravo razbijaju zidine tumora i silom ulaze u njega.

6. korak: Prepoznavanje T-stanica

Sada su T-stanice u mikrookolišu tumora. U ovom koraku T-stanice imaju sposobnost specifično prepoznati stanice tumora.

   

Ovdje u igru ulazi još jedan put, koji informira način interakcije imunosnog sustava s rakom. Taj se put naziva CEA/CD3. On omogućuje međusobnu interakciju T-stanica i tumorskih stanica tako što veže protein nazvan CD3, koji izražavaju T-stanice, i još jedan protein pod nazivom CEA, koji izražavaju tumorske stanice. To omogućuje T-stanicama da specifično prepoznaju rak.

Također se smatra da je aktivnost puta CEA/CD3 u korelaciji s razinom širenja proteina CEA, pri čemu se tijekom velikog širenja proteina CEA iskazuje i veća snaga protiv tumorskih stanica.

7. korak: Uništavanje tumorskih stanica

Posljednji korak u ciklusu je uništavanje tumorskih stanica. T-stanice aktiviraju se protiv tumorskih stanica i mogu ih uništavati. U ovom važnom koraku aktivirana T-stanica prepoznala je stanicu raka i sada je zapravo ubija.

Ipak, u imunosnom sustavu postoje mnogobrojni inhibitorni čimbenici koji onemogućuju T-stanici da ubije stanice raka. Dva primjera takvih inhibitornih čimbenika su TIGIT i PD-L1.

   

TIGIT se obično nalazi na T-stanicama zajedno s još jednim proteinom nazvanim CD226 te se veže na protein na tumorima i imunostanicama koje infiltriraju tumor, nazvan poliovirusni receptor (PVR). To omogućuje T-stanicama da unište tumor. Međutim, TIGIT također može inhibirati protein CD226 i umjesto toga se preferencijalno vezati na PVR. Ako ukloni CD226 sa svojega puta, TIGIT može onemogućiti T-stanicama da unište stanice raka.

PD-L1 se u mikrookolišu tumora može izraziti u mnogim različitim vrstama raka u ljudi, uključujući i rak mjehura, pluća i trostruko negativni rak dojke. PD-L1 je u interakciji s PD-1 i B7.1, a oboje se nalaze na površini T-stanica, te uzrokuje inhibiciju T-stanica i zato T-stanice ne mogu učinkovito prepoznati, napasti i uništiti tumorske stanice.

A kako primjena tih dvaju inovativnih pristupa liječenju raka funkcionira u praksi?

Imunosni ciklus raka pokazuje nam da postoji više od jednog načina da se iskoristi moć imunosnog sustava; postoji mogućnost da se slični rezultati postignu različitim biološkim alatima. Znanstvenici u tvrtki Roche trenutačno su usmjereni na različite korake imunosnog ciklusa raka, što je vidljjivo pprema sve većem broju proizvoda koji se razvijaju za liječenje raka imunoterapijom. Ciljajući više koraka ovog ciklusa, znanstvenici iz tvrtke Roche sveobuhvatno pristupaju imunoterapiji protiv raka te ispituju koje kombinacije različitih pristupa najbolje mogu potaknuti imunosni sustav da napadne određenu vrstu raka.

Imunosni ciklus raka poslužio nam je kao autokarta za pronalazak jedinstvenih načina kojima pomažemo imunosnom sustavu, a naš je posao otkriti koje bi kombinacije mogle najbolje djelovati. Jeong Kim, znanstvenik i voditelj skupine u tvrtki Roche.
Jeong Kim

Uporaba više načina na koje se može iskoristiti moć našeg imunosnog sustava mogla bi biti budućnost imunoterapije protiv raka. Svojom predanošću i znanjem o imunobiologiji koje se neprekidna proširuje znanstvenici iz tvrtke Roche žele i dalje oblikovati budućnost onkološkog liječenja.

O znanstvenicima

Ira Mellman i Dan Chen dvojica su najistaknutijh znanstvenika u tvrtki Roche, a svoje su živote posvetili širenju znanja na području onkologije. Danas su obojica vodeći autoriteti u liječenju raka i imunoterapiji protiv raka.

Dr. sc. Ira Mellman – potpredsjednik, Imunologija raka, Roche – znanstvenik, član Nacionalne akademije znanosti i bivši profesor na Sveučilištu Yaleu.

Dr. sc. Dan Chen, dr. med. – potpredsjednik, globalni voditelj razvoja imunoterapije protiv raka, Roche –onkolog i bivši suradnik Medicinskog instituta Howard Hughes, vodio je kliniku za metastatski melanom u Centru za liječenje raka na Sveučilištu Stanfordu.

Referencije:

  1. Groopman, The New Yorker, 2012
  2. Chen, D and Mellman I. Oncology Meets Immunology: The Cancer-Immunity Cycle. Immunity 2013; 39(1): 1-10

 

HR/ONCO/1219/0330