Klinička ispitivanja

Klinička su ispitivanja pozorno osmišljena i provode se na ljudima koji u njima dragovoljno sudjeluju kako bi se dobili odgovori na pitanja kao što su:

• Djeluje li određena terapija?

• Djeluje li bolje od drugih vrsta terapija?

• Uzrokuje li kakve popratne pojave?

Klinička ispitivanja također daju važne informacije o troškovnoj učinkovitosti određene terapije, kliničkoj vrijednosti dijagnostičkog testa i načinu na koji ispitivana terapija poboljšava kvalitetu života.

Svako se ispitivanje provodi prema sveobuhvatnom planu, koji se naziva planom ispitivanja. U njemu se navode vrste bolesnika koji se mogu uključiti u ispitivanje, raspored pretraga i postupaka, lijekovi i njihove doze, potrebno praćenje i trajanje ispitivanja. U planu ispitivanja opisuju se i rezultati (mjere ishoda) koji se ocjenjuju te vrste informacija koje se prikupljaju i zatim prosljeđuju mjerodavnim regulatornim tijelima radi dobivanja odobrenja za stavljanje ispitivanog lijeka u promet i radi uključivanja na popis lijekova koji se mogu propisivati na teret zdravstvenog osiguranja. Klinička se ispitivanja provode u fazama. Svaka je faza oblikovana tako da pruži odgovore na određena pitanja i u svakoj se od njih poduzimaju odgovarajuće mjere za zaštitu sudionika. Svaka se nova terapija obično ispituje u tri faze kliničkih ispitivanja prije nego što regulatorna tijela ocijene da je sigurna i djelotvorna. Osim toga, ispitivanja se provode u skladu sa smjernicama dobre kliničke prakse (DKP), što nalažu regulatorna tijela radi zaštite sigurnosti bolesnika.

Klinička ispitivanja su istraživačka ispitivanja koja se provode kod ljudi radi pronalaženja odgovora na konkretna pitanja o novim lijekovima, cjepivima, dijagnostičkim postupcima ili novim načinima primjene poznatih terapija. Kliničkim se ispitivanjima nastoji utvrditi jesu li novi lijekovi, dijagnostički postupci ili terapije ujedno sigurni i djelotvorni. Pozorno provedena klinička ispitivanja najbrži su i najsigurniji način pronalaženja terapija koje pomažu ljudima.

Nakon što istraživači testiraju nove lijekove ili postupke u laboratoriju i ispitivanjima na životinjama, oni koji pokažu najbolje rezultate ulaze u fazu kliničkih ispitivanja kod ljudi. Klinička ispitivanja podijeljena su u nekoliko faza, tijekom kojih se prikuplja sve više informacija o potencijalnoj terapiji, njezinim rizicima i tome koliko dobro djeluje (ili ne djeluje), te o aspektima povezanima s kvalitetom života.

Klinička se ispitivanja kategoriziraju u faze od I. do IV., koje se obično opisuju na sljedeći način:

• Faza I. (mali broj sudionika, obično 6 – 10 zdravih dobrovoljaca ili teško bolesnih osoba za koje ne postoje druge mogućnosti liječenja)

Ispitivanja faze I. oblikuju se tako da znanstvenicima i liječnicima omoguće da razumiju učinke ispitivane tvari kod ljudi. Cilj je utvrditi što se događa s ispitivanom tvari u tijelu (apsorpcija, raspodjela u organizmu, putevi i brzina  izlučivanja), u smislu njezine sigurnosti i podnošljivosti, nakon unosa u organizam kroz usta, injekcijom ili infuzijom. Pritom se ispitanike nadzire kako bi se otkrile sve  popratne pojave i ocijenila njihova težina.

• Faza II. (nakon što se u ispitivanjima faze I. potvrdi početna sigurnost ispitivanog lijeka, provode se ispitivanja faze II. s većim skupinama bolesnika, koje obično uključuju 20 ‑ 300 ispitanika, ovisno o vrsti bolesti)

U ispitivanjima faze II. počinju se ocjenjivati sigurnost i djelotvornost ispitivanog lijeka kod bolesnika, a često se provode i da bi se utvrdilo razlikuju li se učinci različitih doza ispitivanog lijeka. Bolesnicima se daju različite doze lijeka i zatim ih se pozorno promatra kako bi se usporedili učinci primijenjenih doza i tako utvrdio najsigurniji i najdjelotvorniji način doziranja. U mnogim se slučajevima provodi više ispitivanja faze II. kako bi se ispitivani lijek ocijenio kod mnogih različitih skupina bolesnika ili u različitim indikacijama.

• Faza III. (velike skupine bolesnika, obično  uključuju 300 ‒ 3000 i više ispitanika, ovisno o bolesti za koju se lijek ispituje)

Ispitivanja faze III. oblikuju se tako da potvrde sigurnost i djelotvornost ispitivanog lijeka. Obično uključuju velik broj bolesnika kako bi se koristi i sigurnost lijeka potvrdile na odgovarajući način. Ta ispitivanja, baš kao i ona u prethodnim fazama, mogu uključivati jednu ili više 'liječenih skupina', što omogućuje usporedbu sigurnosti i djelotvornosti novog lijeka s drugim dostupnim terapijama ili pak ispitivanje primjene toga novog lijeka zajedno s drugim terapijama. Informacije prikupljene u ispitivanjima faze III. koriste se da bi se utvrdio najbolji način propisivanja ispitivanog lijeka bolesnicima u budućnosti.

• Faza IV. (poznata i kao ispitivanja radi praćenja nakon stavljanja lijeka u promet)

Ispitivanja faze IV. provode se nakon što lijek dobije odobrenje regulatornih tijela za stavljanje u promet (registraciju), kako bi se prikupilo više informacija o djelotvornosti i sigurnosti novog lijeka kod velikog broja bolesnika i određenih subpopulacija bolesnika, te radi usporedbe i/ili kombinirane primjene toga novog lijeka s drugim dostupnim mogućnostima liječenja. Svrha je tih ispitivanja ocijeniti dugoročne učinke lijeka. U tim se uvjetima mogu otkriti manje česte popratne pojave. 

Klinička su ispitivanja sastavni dio procesa otkrivanja i razvoja novih lijekova i dijagnostičkih postupaka. Prije nego što se lijek ili dijagnostički test može staviti na tržište, moraju se dostaviti dokazi o njegovoj sigurnosti i učinkovitosti iz dobro oblikovanih, kontroliranih i pozorno praćenih kliničkih ispitivanja provedenih kod bolesnika koji su pristali u njima sudjelovati.

Etičnost kliničkih istraživanja temelji se na načelima neštetnosti, poštovanja, dobročinstva i pravednosti.

Neštetnost je obveza nenanošenja štete i proizlazi iz Hipokratove zakletve. Glavno je etičko pitanje u kliničkom ispitivanju je li razumno očekivati da će rezultat istraživanja donijeti korist za društvo a da se pritom ne nanese nikakva šteta pojedincima uključenima u ispitivanje.

Načelo poštovanja osobe ostvaruje se u informiranom pristanku i nalaže da se ispitaniku pruže iscrpne informacije na njemu razumljiv način, da njegovo sudjelovanje bude dragovoljno i da informacije koje se odnose na ispitanika budu povjerljive.

Načelo dobročinstva očituje se u detaljnoj ocjeni omjera koristi i rizika, pri čemu se uzima u obzir da koristi mogu biti izravne, usputne (kolateralne) i/ili altruistične. Slično tome, rizik se promatra s fiziološkoga, psihološkoga i socioekonomskoga gledišta. Da bi se kliničko ispitivanje smatralo etičkim, mora postojati dovoljno znanstvenih/medicinskih dokaza koji opravdavaju izlaganje pojedinaca rizicima ispitivanja. Mora postojati jasna medicinska potreba, a potencijalne koristi koje bi mogle proizaći iz istraživanja moraju se ocijeniti s obzirom na  moguće rizike za sudionika i sigurnost te učinkovitost lijeka ili intervencije koji se ispituju.

Načelo pravednosti uzima u obzir sve postupke kojima se odabiru populacije za ispitivanje kako bi se osiguralo da će dobiveni rezultati koristiti zajednici, da se neće iskorištavati ranjive skupine stanovnika i da će se uključiti pojedinci kojima bi sudjelovanje vjerojatno moglo koristiti.

Svaka je osoba neovisno moralno biće čije je temeljno pravo da se drugi prema njoj ponašaju s  poštovanjem. Dostojanstvo, prava, sigurnost i dobrobit osoba koje sudjeluju u kliničkom ispitivanju moraju se u svakom trenutku promicati i štititi u svim dijelovima svijeta u kojima se klinička ispitivanja provode. Budući da sudionici kliničkih ispitivanja dragovoljno ustupaju informacije koje se ne mogu prikupiti ni na koji drugi način, jasno je da zaslužuju zahvalnost i poštovanje globalne zajednice.

Roche se u provedbi svojih programa kliničkih ispitivanja obvezuje držati svih međunarodnih smjernica te lokalnih zakona i propisa. Roche sva klinička ispitivanja provodi potpuno u skladu s načelima Helsinške deklaracije te zakonima i propisima države u kojoj se istraživanje provodi dajući pritom prednost onom propisu koji osigurava najveći stupanj zaštite pojedinca. Načela navedena u trostranim Smjernicama za dobru kliničku praksu Međunarodne konferencije o harmonizaciji tehničkih zahtjeva za registraciju lijekova (engl. International Conference on Harmonisation, ICH), donesena u siječnju 1997. godine, smatraju se minimalnim standardom za klinička ispitivanja društva Roche. Smjernice za dobru kliničku praksu (DKP) uključuju standarde koji opisuju kako treba provoditi klinička ispitivanja te određuju uloge i obveze naručitelja kliničkih ispitivanja te ispitivača i motritelja u kliničkom ispitivanju. Smjernice uključuju i odredbe o zaštiti ljudskih prava sudionika u ispitivanju te o pružanju pouzdanih podataka o sigurnosti i djelotvornosti novorazvijenih djelatnih tvari.

Osobito važan dio Helsinške deklaracije je informirani pristanak. Proces pribavljanja informiranog pristanka mora se temeljiti na međusobnoj razmjeni informacija i zajedničkom donošenju odluka, pri čemu liječnici i sudionici u kliničkom ispitivanju otvoreno razgovaraju o istraživanju koje će se provesti te jedni drugima jasno izlažu svoje ciljeve i vrijednosti. Na taj se način u obzir uzimaju kako osobne vrijednosti i dobrobit sudionika, tako i odgovornost liječnika da jasno objasne rizike i koristi istraživanja

Roche poštuje ljudska prava, ljudsko dostojanstvo, sigurnost bolesnika i etička načela. Obvezujemo se na etičko postupanje i pružanje najkvalitetnije skrbi osobama koje sudjeluju u ispitivanjima čiji je naručitelj Roche. Obvezujemo se i štititi privatnosti svih osoba koje sudjeluju u našim ispitivanjima. Pritom nam je cilj očuvati prava na zaštitu osobnih podataka ispitanika i pobrinuti se da ne pretrpe nikakvu emocionalnu ili tjelesnu štetu zato što sudjeluju u kliničkom ispitivanju koje provodi Roche.

Zbog toga Roche podupire vanjske kontrole svojih kliničkih ispitivanja. Koncept neovisnog nadzora zahtijeva da predložene kliničke istraživačke projekte ocijene kvalificirane osobe neovisne o ispitivačima i naručiteljima. Neovisna ocjenjivačka povjerenstva odobravaju i nadziru ispitivanja koja se provode na ljudima. U SAD-u se ona nazivaju vijećima za klinička ispitivanja (engl. Institutional Review Boards, IRB), a u drugim dijelovima svijeta neovisnim etičkim povjerenstvima (engl. Independent Ethics Committees, IEC). Ta se povjerenstva sastoje od istraživača, etičara, pravnih stručnjaka i članova zajednice. Nadzor koji provode neovisna tijela pridonosi osiguravanju integriteta kliničkog istraživanja, kako sa stajališta znanstvene valjanosti tako i sa stajališta zaštite sudionika. Dakle, postoji sustav kojem je cilj osigurati znanstvenu valjanost ispitivanja i istodobno zaštititi interese bolesnika putem relevantnoga informiranog pristanka, načela pravednosti te neovisnog nadzora i ocjene.

Roche je razvio interne standarde i sustave koji jamče da ispunjava ili čak postrožuje sve uvjete iz smjernica, zakona i propisa. Svi zaposlenici društva Roche, koji provode klinička ispitivanja naših proizvoda te vanjski ugovorni partneri koji surađuju s društvom Roche, dužni su strogo se držati lokalnih  zakona i međunarodnih smjernica, provoditi svoje istraživanje s integritetom te u svakom trenutku primjenjivati najviše standarde medicinske skrbi i poštovanja prema bolesnicima.

Da bi to osigurao, Roche svim zaposlenicima koji rade na kliničkim istraživanjima i srodnim područjima daje obveznu edukaciju o dobroj kliničkoj praksi. Uz to, Roche je uspostavio interne procese koji omogućuju razmjenu mišljenja i konzultacije o svim problemima u ranoj fazi. Potporni mehanizam omogućuje zaposlenicima da dobiju neovisan savjet kad im je on potreban. Uz to, zaposlenici društva Roche dužni su prijaviti svaku sumnju u kršenje  regulatornih ili etičkih standarda.

Roche je također uspostavio proces za razmatranje i rješavanje etičkih dvojbi koje bi se mogle pojaviti tijekom svakodnevnog rada na razvoju lijekova. Radni okvir za taj proces uključuje središnje mjesto kontakta za zaposlenike društva Roche i postupak upućivanja pitanja na višu organizacijsku razinu kako bi se, kada je to prikladno, mogla razmotriti alternativna stajališta.1 Svaki zaposlenik društva Roche, koji ima etičku dvojbu ili pitanje, može se obratiti znanstvenoj i etičkoj savjetodavnoj skupini (engl. Science and Ethics Advisory Group, SEAG), neovisnoj o timovima koji provode klinička ispitivanja. SEAG će pomoći kliničkim timovima da pronađu pravi odgovor ili će proslijediti pitanje na višu razinu, počevši s internim stručnim povjerenstvom. Ako je potrebno, može se zatražiti i savjet neovisne vanjske savjetodavne skupine, koju čine etičari te stručnjaci iz akademske zajednice i zajednice bolesnika.2

Svi članovi zajednice društva Roche istinski razumiju i vjeruju u visoke etičke standarde, što se odražava u njihovoj praktičnoj primjeni tih standarda u svakodnevnom radu.

1. Proces je formalizirao Odjel za razvoj lijekova u srpnju 2003. godine.

2. Za više informacija vidjeti 'Rješavanje etičkih pitanja u istraživanjima kod ljudi'.

Sudionici imaju pravo sudjelovati u kliničkom ispitivanju koje poštuje sve pravne i etičke standarde. Uz to, imaju pravo:

• na jasan i transparentan proces pribavljanja informiranog pristanka prije nego što daju pristanak za sudjelovanje u ispitivanju

• povući se iz ispitivanja u bilo kojem trenutku.

Cilj je procesa pribavljanja informiranog pristanka odgovoriti na sva pitanja koja bi osobi mogla biti važna u donošenju odluke o tome hoće li pristati ili odbiti sudjelovati u ispitivanju. U ispitivanje se mogu uključiti samo osobe koje, nakon što dobiju odgovore na sva svoja pitanja, potpišu informirani pristanak. Svojim potpisom sudionici potvrđuju kako smatraju da su dobili sve važne informacije o ispitivanju, da razumiju te informacije i da su svojevoljno odlučili sudjelovati u ispitivanju.

Informirani pristanak nije ugovor. To znači da sudionik ima pravo promijeniti odluku i povući se iz ispitivanja u bilo kojem trenutku. Povlačenje iz ispitivanja neće utjecati na sudionikov odnos s liječnikom niti će zbog toga sudionik izgubiti povlastice na koje inače ima pravo. Mogući medicinski rizici iznenadnog povlačenja iz ispitivanja moraju biti opširno opisani u informiranom pristanku.

Ako bolesnik odluči sudjelovati u ispitivanju, o tome će trebati obavijestiti neke osobe, uključujući:

• svojega liječnika obiteljske medicine, koji je odgovoran za njegovu svakodnevnu zdravstvenu skrb

• liječnike i istraživački tim koji će se skrbiti za njega u sklopu ispitivanja.

Činjenica da osoba sudjeluje u kliničkom ispitivanju zabilježit će se u njezinu zdravstvenom kartonu. Ispitivači ne smiju nikome drugome reći da bolesnik sudjeluje u ispitivanju, osim kad on to izričito dopusti.

Tijekom ispitivanja sve informacije prikupljene o sudionicima smatraju se povjerljivima, baš kao i sva druga zdravstvena dokumentacija. Kada ispitivači objavljuju rezultate ispitivanja, ne smiju uključiti nikakve informacije koje bi mogle otkriti identitet sudionika – bolesnikovo se ime neće navoditi ni u kakvim izvješćima ni objavljenim radovima.

U planu kliničkog ispitivanja određuje se postupanje s uzorcima i informacijama sudionika. Specifični dijelovi tog dokumenta iscrpno opisuju koliko se dugo uzorci i informacije moraju čuvati prije nego što ih se uništi. Ako se uzorci i/ili informacije namjeravaju i dalje koristiti, to se navodi u:

• izvornom planu ispitivanja

• informiranom pristanku koji bolesnik potpisuje prije sudjelovanja u ispitivanju, ili

• posebnom informiranom pristanku, koji bolesnik također mora potpisati

Na zahtjev dostavljamo izvješća o kliničkim ispitivanjima (engl. clinical study report, CSR), periodična izvješća o neštetnosti lijeka i sažetke kliničkih ispitivanja, bilo preko regulatornih tijela kao što je Europska agencija za lijekove (engl. European Medicines Agency, EMA) ili izravno. Izvješće o kliničkom ispitivanju sadržava sažetke podataka i rezultata ispitivanja koji se odnose na sigurnost i djelotvornost lijeka, ali ne uključuju nikakve informacije koje omogućuju otkrivanje identiteta pojedinačnih bolesnika.

Kada dobije zahtjev za dostavljanje anonimiziranih podataka o bolesniku (umjesto CSR‑a), Roche taj zahtjev šalje na ocjenu neovisnoj skupini  stručnjaka. Pristup tim podacima odobrava se na temelju njihove znanstvene vrijednosti, koja će pomoći bolesnicima i liječnicima u primjeni naših lijekova.

Svi planovi ispitivanja društva Roche objavljuju se zajedno s rezultatima ispitivanja (kad ona završe) na javno dostupnim mrežnim stranicama: clinicaltrials.gov i roche‑trials.com. Uz to, obvezujemo se objavljivati sva naša globalna ispitivanja u medicinskim časopisima.

Ta se obveza navodi u Globalnoj politici društva Roche o dijeljenju podataka iz kliničkih ispitivanja (eng. Roche Global Policy on Sharing of Clinical Trials Data), kojom se uređuje Registar planova kliničkih ispitivanja (eng. Roche’s Clinical Trial Protocol Registry) i Baza podataka rezultata kliničkih ispitivanja društva Roche (eng. Clinical Trial Results Database). Ta globalna, javno dostupna baza podataka pokrenuta je 15. travnja 2005. godine, a ažurirana je 2013. godine. Registar i baza podataka o rezultatima ispitivanja sadržavaju informacije o svim kliničkim ispitivanjima čiji je naručitelj Roche, a koja se provode kod bolesnika diljem svijeta za lijekove koji su na tržištu, kao i informacije o intervencijskim kliničkim ispitivanjima čiji je naručitelj Roche Diagnostics. 

Roche je prema međunarodnim standardima kvalitete u kliničkoj praksi (tj. načelima dobre kliničke prakse) te propisima i zakonima dužan čuvati evidenciju o svojim kliničkim ispitivanjima tijekom određenog razdoblja (npr. 15 ili više godina). Završetak kliničkog ispitivanja ne utječe na povjerljivost tih zapisa – oni su i dalje zaštićeni od otkivanja trećim stranama.

Obvezujemo se držati visokih standarda kvalitete i etički postupati u svim aspektima provođenja kliničkih ispitivanja. U ispitivanjima čiji je naručitelj, Roche se obvezuje na besplatnu opskrbu ispitivanim lijekom tijekom cijelog trajanja ispitivanja, u skladu s odredbama dobre kliničke prakse te regulatornim zahtjevima u određenoj državi. U sklopu te obveze te u skladu s Helsinškom deklaracijom, Roche bolesnicima koji sudjeluju u njegovim kliničkim ispitivanjima nudi mogućnost nastavka liječenja ispitivanim lijekom i nakon završetka ispitivanja, kada je to prikladno.

Roche surađuje s kvalificiranim ugovornim istraživačkim organizacijama i drugim ugovornim partnerima kad god je to potrebno. U tom se slučaju Roche drži svoje Smjernice za postupanje s dobavljačima i pružateljima usluga (eng. Roche Guidelines on Dealing with Suppliers and Service Providers) (koja je na snazi od listopada 2004.). Osobito valja istaknuti da se pri suradnji s vanjskim organizacijama provode redovite inspekcije tih organizacija kako bi se osiguralo da se drže svih pravila i procedura društva Roche. Od svih ugovornih partnera s kojima Roche surađuje zahtijeva se da se drže istih visokih etičkih standarda kao i Roche, a njihov rad pomno nadziru zaposlenici društva Roche.

Svoja klinička ispitivanja provodimo na više ispitivačkih mjesta (npr. u više bolnica) i u mnogim državama. Geografska raznolikost tih mjesta pomaže osigurati da sudionici dobro predstavljaju populaciju kojoj je novi lijek potreban i kojoj će on koristiti. Međutim, ispitivanja provodimo samo u onim državama u kojima planiramo ispitivani lijek staviti na tržište.

Pri odabiru ispitivačkih mjesta za pojedino ispitivanje razmatramo više čimbenika, kao što su:

• infrastruktura – država/ispitivačko mjesto mora imati dokazanog iskustva u provođenju kliničkih ispitivanja, što uključuje postojanje neovisnih etičkih povjerenstava i čvrstog regulatornog okvira

• opremljenost i educiranost – odabir zdravstvenih radnika (ispitivača i njihova osoblja) mora se temeljiti na njihovoj znanstvenoj stručnosti, educiranosti (o provođenju kliničkih ispitivanja te primjenjivim zakonima i propisima) i kvalifikacijama, kao i kompetentnosti konkretnoga ispitivačkog mjesta, odnosno izvodivosti provođenja ispitivanja na tome mjestu

• dostupnost bolesnika – moraju biti dostupne odgovarajuće populacije bolesnika koji su voljni sudjelovati u kliničkim ispitivanjima.

Provođenje kliničkih ispitivanja u zemljama u razvoju otvara jedinstven skup etičkih pitanja. Kada Roche provodi klinička ispitivanja u zemljama u razvoju, također se drži visokih standarda etičkog postupanja i znanstvenog integriteta, a krajnji je cilj dobiti pouzdane rezultate nakon završetka kliničkog ispitivanja.

Kada se rezultati kliničkog ispitivanja, čiji je naručitelj Roche i koje je provedeno u državi niskog ili srednjeg dohotka, koriste za potrebe registracije lijeka društva Roche u nekoj drugoj državi, Roche se obvezuje da će podnijeti zahtjev za registraciju lijeka i u državi niskog ili srednjeg dohotka u kojoj se ispitivanje provodilo.